复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多中心历时五年研究，成功绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱，并提出分子分型框架、预后模型和靶向 – 免疫治疗新策略，为该疾病的临床精准诊疗提供了重要依据。
在 4 月 4 日这一天，复旦大学附属肿瘤医院传来了一则振奋人心的消息。由该院院长虞先濬教授领衔的团队，联合北京大学肿瘤医院、中国科学院上海药物研究所、上海长海医院以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心，历经整整五年的不懈研究，成功绘制出了全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱。并且，依据这张图谱，团队突破性地提出了针对这种“沉默肿瘤”的分子分型框架、预后模型以及靶向 – 免疫治疗新策略。这一系列的科研成果，为无功能性胰腺神经内分泌瘤的临床精准诊疗提供了至关重要的依据。当天，国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）发表了该项重要研究成果，该期刊影响因子高达 48.8 分。
无功能性胰腺神经内分泌瘤：缺乏精准治疗依据
神经内分泌肿瘤起源于神经内分泌细胞，这类细胞广泛分布于人体的各个部位，其中在胃、肠、胰腺等消化系统最为常见。而在我国的患者中，胰腺部位发生神经内分泌瘤的情况最多。胰腺神经内分泌瘤是发生在胰腺的第二大常见肿瘤，大约 90% 为无功能性。这类无功能性胰腺神经内分泌瘤在早期几乎没有任何明显症状，因此被形象地称作“沉默的肿瘤”。大约半数患者在确诊时已经发生了转移，尤其是肝转移。而且，即便接受了根治手术，仍有不少患者容易出现复发的情况。在临床上，目前缺乏能够有效预测预后的分子标志物，综合治疗的疗效也有待进一步提高。
更为关键的是，胰腺神经内分泌瘤的复杂性就如同是一部加密的“天书”。其高度的异质性和治疗困境长期以来一直困扰着医学界，这直接导致了无功能性的胰腺神经内分泌瘤缺乏精准治疗的依据。患者在术后是否需要进行辅助治疗以及随访周期该如何确定，这些问题都尚未有明确的答案。此外，现有的药物治疗方案，大多数仅仅能够改善患者的无进展生存期，对于总体生存期的改善效果十分有限。所以，对无功能性的胰腺神经内分泌瘤的分子机制进行深入研究已经迫在眉睫。
全球首张“全息图谱”：破解沉默肿瘤密码
经过长达五年的艰苦攻关，虞先濬教授团队联合多中心研究团队，整合了基因组、转录组、蛋白质组和磷酸化修饰组这四种组学数据，成功绘制出了全球首个无功能性胰腺神经内分泌瘤蛋白基因组学全景分子图谱。团队对 108 例中国无功能性胰腺神经内分泌瘤患者开展了全外显子组、转录组、蛋白质组及磷酸化修饰组的多维度整合分析，进而绘制出了全景分子图谱。该图谱揭示了 MEN1、ATRX、DAXX 基因突变通过干扰染色质结构稳定性和激活 mTOR 通路驱动肿瘤恶性演进的机制。
研究团队还通过 MEN1 基因条件性敲除小鼠模型，验证了 MEN1 缺失会触发代谢重编程和增殖信号交叉激活的恶性循环，从而导致染色体分离至关重要的 CENPV 蛋白下调，这一发现填补了该领域机制研究的空白。另外，研究还发现 CDK5、WASL 等基因的拷贝数扩增是无功能性胰腺神经内分泌瘤生长的驱动因素，这些基因有望成为靶向治疗的潜在“靶标”。
筛选“靶标”建立预后模型：预测患者生存预后
研究团队发现，在无功能性胰腺神经内分泌瘤患者的临床诊疗过程中，传统的肿瘤分期及病理分级已经难以满足个体化治疗的需求。为了解决这一临床困境，研究团队基于海量的蛋白质组数据，利用前期研发的 ReProMSig 平台，基于人工智能算法筛选出了 GNAO1、INA、VCAN 三个蛋白质，构建了预后标志物特征谱和预后模型。这一模型为无功能性胰腺神经内分泌瘤的预后判断提供了重要的工具。
该模型在包含 345 例患者的四组独立队列中均展现出了优良的预测效能和区分效果。高危患者的五年生存率仅为 51.4%，而低危组的五年生存率则高达 97.8%。更具有临床意义的是，研究团队还证实了分泌蛋白 VCAN 在患者血浆中的浓度与肿瘤进展显著相关。这一发现有望推动诊疗模式从“有创组织活检”向“无创血液检测”实现跨越。
“四分型”策略：开启个体化精准治疗时代
研究团队进一步通过蛋白质组学特征聚类分析，将无功能性胰腺神经内分泌瘤患者划分为四种分子亚型，为临床治疗提供了精准的“路线图”。其中，C1 亚型的肿瘤以免疫抑制微环境和 EMT 通路激活为特征，这类患者的预后最差，急需探索免疫联合疗法；C2 亚型表现出异常活跃的氧化磷酸化活性；C3 亚型由 MYC 异常激活和失控的细胞周期信号主导；C4 亚型则在 VHL 突变驱动下形成独特的缺氧生态。
研究团队后续的药物研究证实了“四分型”的准确性。基于各亚型特异激活的蛋白激酶和表达/活性上调蛋白，团队利用患者来源类器官（PDO）开展了药物筛选，并利用患者来源肿瘤异种移植模型（PDX）进行验证。研究证实 CDK5 抑制剂可抑制四种分子亚型的肿瘤生长；钙离子通道阻滞剂（如心血管疾病经典药物盐酸胺碘酮）与 CDK5 抑制剂两药联用在 C2 亚型中表现出更好的抑瘤效果；目前临床运用的 mTOR 抑制剂可较好抑制 C4 亚型肿瘤。这些证据显示，基于“四分型”的“分型而治”策略，为个体化精准治疗提供了科学依据。
肿瘤医院院长虞先濬教授表示，该研究是国际上首次大规模对胰腺神经内分泌瘤临床队列开展的多组学综合分析。研究成果为无功能性的胰腺神经内分泌瘤的发病机制解析、预后预测、分子分型及个体化治疗提供了坚实的理论依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的快速发展。
近年来，虞先濬教授带领团队不断进行探索和技术创新。他们从胰腺神经内分泌瘤的手术方式选择、淋巴结清扫范围以及复发转移预测这三方面入手，形成了一套完善的胰腺神经内分泌瘤个体化治疗新策略。实现了术前精准预测淋巴结转移风险，术中肿瘤微创精准切除，规范淋巴结清扫范围，最大程度保留胰腺功能，术后甄别高危复发转移人群，进行个体化随访治疗。系列研究成果获得了首届“上海市级医院临床创新奖”等多项荣誉。
本文介绍了复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队联合多中心历时五年的研究成果，包括绘制全球首张无功能性胰腺神经内分泌瘤多组学全景图谱、提出分子分型框架和预后模型、筛选靶向治疗“靶标”等。这些成果为该疾病的临床精准诊疗提供了重要依据，有望推动胰腺神经内分泌瘤研究领域的发展，开启个体化精准治疗时代。
