本文聚焦恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请情况。详细介绍了该申请多次收到美国食品药品监督管理局（FDA）完整回复信的过程，以及恒瑞医药的应对举措，同时阐述了该联合疗法在临床研究中的优异表现和国内外的推荐情况。
近期，恒瑞医药发布一则重要公告。公告显示，该公司收到了美国食品药品监督管理局（FDA）针对卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）联合甲磺酸阿帕替尼（商品名：艾坦）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信（Complete Response Letter ）。在这封回复信里，FDA提出相关生产场地检查需进一步提交答复，不过并未说明具体原因。
完整回复信也就是业内常说的CRL。一般而言，FDA会在CRL中指出可能存在的缺陷和风险。但值得注意的是，如果申请人能够在规定时间内完成更改，实际上CRL并不影响最终的批准结果。此前，国内就有生物医药企业在闯关FDA时收到过CRL，最终依然获得了批准。
回顾该申请历程，早在2024年5月，恒瑞就首次收到该上市申请的完整回复信。当时FDA表示，由于生产场地检查存在缺陷，并且部分国家的旅行限制导致无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，所以该申请无法在规定审查时间内得到批准。到了同年10月，恒瑞医药重新向FDA提交了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症上市申请，并且获得了受理。
对于此次再次收到完整回复信，恒瑞医药也做出了回应。相关生产场地在2025年1月再次接受了FDA检查，FDA核实发现去年发出CRL的检查中所发现的问题都已经整改完毕，仅提出了3个新的改进要求。恒瑞医药在规定时间内对相关问题进行了积极回复，并且一直与FDA保持着密切的沟通。该公司表示，将在确认具体原因后尽快采取措施并重新提交申请，期望能够获得批准。
然而，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗适应症此次再次延期在美国上市，对于全球肝癌患者来说，无疑是一件令人颇为遗憾的事情。
据了解，此次上市申请是基于一项国际多中心III期临床研究（CARES – 310研究）的积极结果。基于该研究结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼早在2023年就已获得国家药监局（NMPA）批准，用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。在获批的不可切除或转移性肝细胞癌治疗方案中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼成为了迄今为止获得最长中位总生存期（mOS）研究数据的治疗方案。
2023年7月，该研究的期中数据重磅发表于《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告了继续随访16个月后的最终分析（FA）的更新数据，结果显示卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝癌中位OS达到23.8个月，患者生存获益再创新高。
目前，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已获得国家卫生健康委发布的《原发性肝癌诊疗指南（2024版）》（证据等级1，推荐A）和中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南2024》（1A类证据，I级推荐）的推荐，可用于晚期肝细胞癌人群的一线治疗。2025年，该治疗方案又获得了全球最具影响力和国际权威性的肝细胞癌诊疗规范性指南之一《ESMO临床实践诊疗指南：肝细胞癌诊断、治疗、随访》的推荐，同样用于晚期肝癌人群的一线治疗。
本文围绕恒瑞医药卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼的美国上市申请展开，介绍了多次收到FDA完整回复信的情况、恒瑞的应对，以及该联合疗法在临床研究中的出色表现和国内外权威指南的推荐。虽然此次美国上市再次延期令人遗憾，但该疗法在治疗肝癌方面的优势显著，恒瑞也在积极努力争取获批。
